抗Xa活性测定在妊娠合并PNH-AA抗凝监测中的应用

作者：陆松松

单位：北京大学人民医院

前言

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种罕见后天获得的克隆性造血干细胞疾病。发病机制为磷脂酰肌醇聚糖A(PIGA)基因突变导致细胞膜上锚连蛋白糖基磷脂酰肌醇(GPI)异常，从而使各种血细胞遭受补体攻击破坏。最常见的临床表现是发作性溶血和慢性贫血，也可出现以多系血细胞减少为表现的骨髓衰竭。血栓形成是PNH的主要并发症及死亡原因之一^[1]。当再生障碍性贫血(AA) 妊娠患者合并PNH，血小板会降到极低水平，同时伴血栓事件时，如妊娠继续，临床将如何面对挑战？是否需要抗凝，如何抗凝，如何监测？母婴结局怎样？让我们一起来看一个案例。

案例经过

患者女，42岁，确诊再生障碍性贫血23年，停经25⁺⁵周（末次月经2021-10-03，预产期2022-07-10，自然受孕），以腹痛、腹胀3天入院，血红蛋白和血小板均低、血尿和蛋白尿及大量腹水。

病史

23年前，因发烧确诊“再生障碍性贫血”。7年前，因血尿就诊，诊断为PNH。

既往史

血压升高23年，血压控制在140/99mmHg左右。一年前因突发左侧肢体偏瘫，行脑部CT诊断右侧颞部脑出血，现遗留左侧肢体感觉轻度障碍，沟通无障碍。

入院后辅助检查

• 血常规:WBC 4x10⁹/L，HGB  67g/L，PLT 11x10⁹/L

• 生化:ALT 206 U/L， AST 207 U/L， LDH 788 U/L

• D-二聚体:2781ng/mL DDU

• 肝胆胰脾+门脉系统彩超:下腔静脉血栓肝静脉系统纤细；胆囊壁增厚；腹水；胰后脾静脉血栓不除外。

• 胸腹CT:三支肝静脉及其属支内广泛血栓形成可能大，双侧胸腔少量积液，左肺下叶肺栓塞不除外。

入院诊断

妊娠合并PNH-AA型

PNH和再障是她的两个主要矛盾。D-二聚体升高结合b超提示有静脉血栓，CT提示肺栓塞不除外，因此患者为高血栓风险。但是同时其血小板很低，亦有高出血风险。患者及家属有强烈的继续妊娠的愿望，此时医院组成了以产科老师为主，还有检验科、影像科等的MDT团队，一起面对临床挑战，为患者保驾护航。

挑战一：患者是否需要进行抗凝治疗？

静脉血栓是PNH最严重的病发症和致死的原因，且患者已经不排除肺栓塞可能。在《易栓症诊断与防治中国指南（2021年版）》中也已明确提出PNH是获得易栓症疾病，再加上妊娠，患者同时存在两个高血栓风险因素，所以抗凝势在必行。但患者血小板非常低，容易出血。对于患者来说，到底是血栓风险高还是出血风险高？应怎样去平衡抗凝和出血的矛盾，这是没有简单的公式可以计算出来，也没有一种抗凝药可以既降低血栓风险又不会引起出血。

《易栓症诊断与防治中国指南（2021年版）》提出，对于危及生命的VTE事件时，高出血风险的抗凝绝对禁忌是可以视为相对禁忌的。所以综合患者的情况，MDT会诊意见是，对患者进行抗凝治疗。

挑战二：采用何种抗凝药呢？

对于妊娠且合并易栓症患者的抗凝治疗，建议首选低分子肝素。但是临床医生考虑，LMWH有引发HIT的可能性，虽然报道的妊娠期LMWH诱发HIT的几率很低，一旦诱发HIT，对患者就更加危险。其次是磺达肝癸钠，HIT风险低，但是一旦抗凝过度有出血风险可输血浆逆转（虽然效果有限）。所以在HIT和一点点逆转余地中间，我们最终选择了磺达肝癸钠。

专家会诊后确定最终治疗方案，维持血小板计数>30*10⁹/L（如低于此，输注血小板），使用磺达肝癸钠 5mg qd抗凝（患者体重60kg），醋酸波尼松10mg qd。

挑战三：如何管理抗凝效果？

Anti-Xa联合D-二聚体、TAT实现精细化管理抗凝效果。

首次给药时，因不确定药物浓度是否达到治疗目的，因此应使用抗Xa活性监测其抗凝效果（峰浓度和谷浓度监测）。抗凝期间，需持续关注血小板计数、D-二聚体和TAT。

• 抗Xa活性峰浓度：0.56 IU/mL

• 抗Xa活性谷浓度：0.1 IU/mL

该患者监测峰值和谷值三天，抗凝效果稳定，维持5mg qd持续抗凝。同时血小板计数稳定在30-50*10⁹/L之间（未输注血小板）、D-二聚体连续下降直到接近正常，TAT也趋于正常，以上均说明抗凝有效。

4月25日患者病情有变，表现为D-二聚体呈上升趋势（D-二聚体由429g/mL升高为1692g/mL），血小板由4月19日的55*10⁹/L降低到43*10⁹/L ，b超显示有胎盘梗死，因此MDT团队决定增加抗凝剂量，由5mg qd到7.5mg qd，并继续抗Xa活性监测（峰浓度和谷浓度监测）。

• 抗Xa活性峰浓度：0.69 IU/mL

• 抗Xa活性谷浓度：0.16 IU/mL提高到0.33 IU/mL

抗凝治疗之后在未输注血小板的情况下，血小板维持在30-50*10⁹/L，抗凝有效。

患者结局如何？

患者于5月19日（孕32⁺³周）行剖宫产手术，血压、尿蛋白、肝酶、尿酸较前持续上升，考虑子痫前期病情加重，器官受累加重，促肺完成后行剖宫产术。

新生儿为足月成熟活男婴，体重2030g，身长42cm，Apgar评分1分钟6分(肤色、张力、呼吸、反射-1)，5分钟、10分钟均评为10分。母子平安。

抗凝是否到此为止？

MDT团队建议患者剖宫产之后到出院前继续进行抗凝，剂量调整为5mg qd，监测D-二聚体，出院前降到539ng/mL接近正常值。

出院后，继续抗凝（5mg qd）两周，门诊随访。

住院期间DD结果趋势图

总结和知识拓展

Anti-Xa活性概念

抗Xa活性，本质是患者血浆中存在可以和活化的凝血因子X(Active factor X，FXa)结合的抗凝药物。所以抗Xa活性检测实际上是测定某类药物的浓度。这类药物包括普通肝素，低分子肝素，磺达肝葵钠以及沙班类口服抗凝药。其共同的特点是均可以拮抗血浆中的Xa达到抗凝的效果。抗Xa活性和患者体内凝血因子X没有关系。

Anti-Xa监测低分子肝素和磺达肝癸钠

低分子肝素和磺达肝癸钠通常不需要监测，两者都是通过AT来进行抗凝，但不能用APTT来监测，因为APTT对它的敏感性是非常低的。在特殊情况下需要监测的时候，就需要启动抗Xa检测。

Anti-Xa监测利伐沙班

利伐沙班可以直接结合Xa（不需要AT），用抗Xa活性去监测利伐沙班的浓度，其相关性是0.980^[2]。

利伐沙班和低分子肝素一样，常规是不需要监测的，但是如果有一些并发症或者是一些特殊患者需要监测。

需要监测的特殊情况：

1.体重过轻或者过重（＜40 kg或 ＞144 kg），2.年龄过大（年龄＞85岁）或者过小（儿童），3.孕期，4.肾功能异常，5.其它并发症，6.药物相互影响：酮康唑、利托纳韦、伏立康唑等抗真菌药（峰浓度提高1.6-2.6倍）。

本文作者

陆松松

北京大学人民医院检验科临检组组长，医学博士，副主任技师

主要研究方向：血栓与止血相关疾病研究。作为项目负责人主持国家自然科学基金1项，医院研究与发展基金1项，教学研究课题1项。北京大学医学部医学检验学院任课教师。以第一作者发表SCI论文8篇，核心论文3篇，教学论文1篇。国家卫生健康委人才交流服务中心人才评价专家，中华医学会检验分会委员会委员，北京市临床检验中心血栓与止血质量控制专家委员，北京医学会医学检验学会血液学和体液学检验分会委员，中国研究型医院学会实验室建设与管理分会委员，北京慢性病防治与健康教育研究会委员。

参考文献

[1]庄俊玲,韩冰,陈苗,等.从北京协和医院百年历史看阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊治发展历程[J].中国科学, 2021(051-008).

[2]陆松松李梦奴尔扎特·胡尔曼丁庆明徐秦竹宋英苏明.活性炭逆转利伐沙班对凝血试验干扰的效果评价[J].天津医药, 2022, 50(12):1287-1292.