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vWF:Activity和vWF:Antigen检测助力海德综合征的快速诊断

四月 27, 2022 12:00 下午 - 中国

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作者:陈倩

单位:北京协和医院

审稿人:吴俊   

单位:北京积水潭医院

前言

海德综合征(Heyde syndrome,HS)指的是同时合并有消化道出血的严重钙化性主动脉瓣狭窄的病例,由 Heyde于 1958 年首次报道,并因此得名。主动脉瓣狭窄、获得性凝血病和肠血管发育不良出血是海德综合征的主要临床表现,其病理机制主要是基于 1992 年 Warkentin 等 [1] 提出的观点,海德综合征是继发于主动脉瓣狭窄的获得性IIA型血管性血友病,血管性血友病因子高分子量多聚体缺乏,是海德综合征患者血管发育不良相关性胃肠道出血的重要机制。获得性 IIA 型血管性血友病最主要的实验室表现是血浆高分子 vWF 多聚体减少,但诊断假阴性率偏高。多聚体凝胶电泳检测是诊断的金标准,但是目前许多医院尚未开展。此外,出血时间延长, vWF:Activity(以下简称vWF:Act)和 vWF:Antigen(以下简称vWF:Ag)水平降低也是其实验室表现。临床上疑似海德综合征的患者,实验室可首选血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF) 相关检测(包括 vWF:Act和vWF:Ag),而后根据 vWF:Act/Ag 结果判断是否需要进行多聚体凝胶电泳检测,辅助临床快速诊治海德综合征。

案例经过

患者,女性,75 岁,因无明显诱因出现腹胀1周余,大便呈黑色,面色苍白,精神弱,就诊我院急诊。

查体:血压 116/33mmHg,心率 62 次/分;

血常规:WBC 10.50×109/L,NEUT% 76.4%,HGB 47g/L,PLT 209×109/L;

肝肾功:Alb 37g/L,ALT 9U/L, Cr(E) 129μmol/L,Urea 23.87mmol/L,Na 133mmol/L,K 5.3mmol/L;乳酸:2.2mmol/L;

凝血功能:INR 2.89,PT 33.1s,APTT 30.3s,Fbg 2.87g/L,D-Dimer 0.15mg/L FEU。

腹部超声:肝实质回声增强,下腔静脉增宽,可符合肝淤血,肝多发囊肿,胆囊壁毛糙增厚,胆囊多发结石。

诊断与治疗:考虑消化道出血,予禁食水、补液、抑酸及静脉输注红细胞 2U。

追问病史:患者长期口服华法林 3mg qd,6 月 28日自行加量至 4.5mg。嘱患者停用华法林( 7 月 16 起停用),当天复查 HGB 56g/L,并予维生素 K1 10mg 肌注1次。之后半月内予禁食水、输液、输血支持治疗后,仍有间断反复活动性出血(粪便潜血检测结果一直呈阳性)。

根据患者病史,查体及实验室检测数据,我们对患者消化道出血的原因进行了综合分析。

1 消化道溃疡:患者病程中无长期腹痛症状,无 NSAIDs(非甾体类消炎药)的服药史,既往胃镜及肠镜未见明显消化道溃疡,考虑可能性小。

2 小肠血管畸形破裂出血:患者既往有消化道出血史,且曾行内镜检查提示小肠血管畸形可能性大。

3 肿瘤:患者老年女性,需警惕胃肠道恶性肿瘤,既往行胃镜未见明显异常,后期‬完善胃镜、结肠镜、放射性核素显像,均 未发现明确异常。

4 药物:患者因主动脉瓣、二尖瓣置换、三尖瓣修复术后,长期口服华法林抗凝治疗,且患者近期自行将华法林加量后出现黑便,此时怀疑华法林过量引起的严重出血,然而停药1周后凝血功能检测结果(PT:12.7,INR:1.05)均得以纠正,但此时患者仍存在间断反复活动性出血,因此可排除药物因素。

综上,患者心脏瓣膜病史、瓣膜置换术后、小肠血管畸形及消化道出血表现与海德综合征存在高度的关联性,因此临床医生考虑患者海德综合征可能性,送检实验室进行 vWF 相关检测。检测结果如下:

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根据 2021 年血管性血友病诊断指南,当 vWF:Act 与 vWF:Ag 比值小于 0.7 时,VWD 分型应为获得性II型血管性血友病,该患者 vWF:Act与 vWF:Ag 比值为 0.49,结果指向获得性 II 型血管性血友病可能。同时也有文献报道[2],vWF:Act 与 vWF:Ag 比值小于 0.6 时,可进一步进行 vWF 多聚体分析。本实验室对该标本再次进行 vWF 多聚体分析,结果如下图,提示患者高分子量多聚体降低(黄色为正常对照,紫色为患者结果)。

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结合患者病史、临床表现及实验室检查结果,该患者支持海德综合征可能。

案例总结和知识拓展

临床上遇到不明原因的消化道出血,若发现胃肠道血管发育不良,同时患者有主动脉瓣狭窄既往史, 则可考虑海德综合征。疑似海德综合征的患者需要完善vWF检测,凝胶电泳检测 vWF 多聚体被称为诊断金标准,但分析烦琐、耗时且费用相对昂贵,目前许多医院尚未开展。而 vWF 的活性和抗原检测远比凝胶电泳方便,快速,可靠,可作为辅助诊断的参考指标。

在主动脉瓣狭窄的患者中,狭窄的瓣膜由于高速血流剪切作用,游离于血浆的高分子 vWF 多聚体可聚集于狭窄的瓣膜,结构改变,易被 ADAMTS13 降解,因此 vWF:Ag、vWF:Act 及 vWF 多聚体分析中的高分子量多聚体会呈现不同程度的降低。由于持续的高分子量 vWF 多聚体的消耗,主动脉瓣狭窄患者的出血风险增加。同时,主动脉瓣狭窄导致的胃肠道血流灌注减低,引发胃肠道血管发育不良、血管畸形。

vWF 主要是由内皮细胞合成的一种多聚糖蛋白。它在血管损伤部位起着连接内皮细胞和血小板的作用,同时承担着因子Ⅷ载体的角色,是血管内皮细胞受损和功能障碍的标志。随着研究的不断深入,vWF 在血管性血友病、血栓性血小板减少性紫癜、冠心病、肿瘤的浸润与转移及糖尿病肾病等疾病的诊疗中发挥着越来越重要的作用。

本文作者

陈倩

助理研究员

北京协和医院检验科临检组副组长

北京检验医学会血液学和体液学检验分会委员

北京医师学会自身免疫学组秘书

中国微循环学会周围血管疾病青年委员

专业为临床基础和血液学检验,主要负责血栓与止血项目的检测、质量控制及教学,在国内外期刊发表文章二十余篇。

本文审稿人

吴俊

医学博士,博士后,主任医师,北京大学副教授,硕士导师,北京积水潭医院检验科主任。

国家卫健委能力建设与继续教育中心血栓与止血组长,中国医院协会临床检验专业委员会委员,中华医学会检验分会第十届委员会血液体液学组委员,中国医学装备协会现场快速检测(POCT)装备技术分会副会长,中国医疗器械行业协会现场快速检测(POCT)分会副主任委员,中国中西医结合学会检验分会第二届委员会委员(血液学组副主任委员),北京临检中心血栓与止血专家委员会常务副主委, 北京检验学会常委/血凝学组长,北京医院协会临床检验管理委员会常委/秘书。中华医学检验杂志、临床检验杂志、北京大学学报( 医学版)、中国医学科学院学报,JTH 等杂志编委及审稿。参编、副主编著作 6 部,以第一作者发表论文 50 余篇。获得多项研究基金。

参考文献

[1] Warkentin TE, Moore JC, Morgan DG. Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodysplasia: is acquired von Willebrand’ s disease the link? [J]. Lancet, 1992, 340 (8810): 35-37.

[2] Horiuchi H, Doman T, Kokame K, Saiki Y, Matsumoto M. Acquired von Willebrand Syndrome Associated with Cardiovascular Diseases. J Atheroscler Thromb. 2019 Apr 1;26(4):303-314. 

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