提示：本文内容基于公开研究与文献汇总，仅用于学术交流，不构成诊断、治疗或用药依据，具体应由医疗机构和临床医生决定。

[易栓症] 抗凝蛋白缺陷 – 为什么蛋白水平检测至关重要

抗凝血酶（AT，编码基因SERPINC1），蛋白C（PC，编码基因PROC），和蛋白S（PS，编码基因PROS1）是体内最重要的三种抗凝蛋白，任意一种抗凝蛋白缺陷都会使患者易发静脉血栓（VTE）。这三种抗凝蛋白缺陷也是我国最常见的遗传性易栓症。一提到“遗传性”，大家常常会觉得，“测基因就是金标准！”但为什么蛋白水平检测经久不衰？近三年发表的三项研究，通过同时检测基因与蛋白水平，为我们提供了重要线索：

01检测抗凝蛋白基因编码区及附近序列，无法识别出所有患者¹

2022年，一项发表在Frontiers in cardiovascular medicine上的研究，连续纳入了603例未经筛选、确诊为症状性VTE的患者和同期584例年龄、性别相匹配、无 VTE 病史的健康对照者，并对他们进行了游离PS抗原水平检测和针对PROS1基因的启动子、5’/3’UTR、全部外显子及其侧翼序列的基因分析。该人群中，有51位患者（8.5%）和6位对照（1.0%）检测出了低游离PS水平。经过分析，低游离PS水平显著提升了VTE风险，调整后的比值比（OR）达到了8.1（见图1）。

但是，文章提到，在低游离PS水平的57位参与者中，仅有34位（约60%）检测出了致病性基因突变。文章认为，这么低的基因检出率是由于某些致病突变可能位于深度内含子中，现有DNA测序方法无法发现；或是由于某些患者PROS1基因存在大片段插入 / 缺失突变。那对三种抗凝蛋白基因做到完整序列覆盖，是否就一定能检出全部患者？我们继续看下一篇研究。

图 1蛋白S缺乏与VTE风险

02检测抗凝蛋白基因全序列，也不是万无一失²

2025年，一篇发表在Communications biology上的研究对我国35个汉族家族性VTE家系进行了全基因组测序，证明了SERPINC1、PROS1、PROC确实是汉族人群VTE主要致病基因，并首次报道位于GP6、TET2、JAK2三个基因上新发现的突变位点。在这35个家系中，有21个家系检测了抗凝蛋白水平，其中9个家系证实抗凝蛋白水平低下。值得注意的是，在F11和F34两个家系中，虽然血浆PC水平降低，其PROC基因却未能检测到突变，进一步分析发现，这两个家系共同携带文章中提及的新发现的TET2截短突变。至此我们可以看出，即使充分检测了抗凝蛋白基因本身的全部DNA序列，也不一定能发现致病突变。

图 2家系中的抗凝蛋白基因型与表型

03蛋白水平检测的另一优势 – 不只是“遗传性”易栓症³

2025年，一篇发表在JAMA上的大样本量横断面研究（包含超过60万来自英国和美国的样本），通过全外显子测序（英国样本）或生殖系全基因组测序（美国数据）及血浆蛋白组学测定PS含量（总PS含量），探讨了蛋白S缺乏与血栓之间的关系。令人意外的是，该研究发现低血浆PS与PROS1突变的相关性很差，基因突变对血浆PS水平的影响微乎其微，经计算，功能影响评分（FIS）= 1.0 的高致病性变异也仅能解释 0.00243%的蛋白水平变化。总PS含量较低的人群VTE风险显著升高（OR1.741，95%CI，1.266-2.419；p=0.007)，其中PS水平<60%的人群VTE风险更高（OR2.5；95%CI 1.80-3.46，p=6.72x10^-8)，且低血浆蛋白S人群外周动脉疾病风险显著升高（OR 4.394，p=0.0001)。

这篇文章推翻了PS缺乏主要由遗传导致以及非遗传性（获得性）PS 缺乏不会增加 VTE风险的传统观点，得出了获得性、环境诱导的或反式作用遗传因子突变导致的PS水平降低比PROS1基因突变更常见，且与VTE风险显著相关的结论。

文章在讨论部分的局限性分析指出，本文存在的局限性包括：1）亚裔人群PS缺乏相比高加索人更为常见，但本研究人群中亚裔样本过少；2）本研究所用的PS检测方式只能检测总PS含量，无法区分游离型PS和结合型PS对VTE风险的影响。

从这三篇文献可以看出，大多数遗传性易栓症相关基因检测并不能完全替代蛋白检测成为遗传性易栓症诊断的金标准，蛋白水平检测依然非常关键。另外，蛋白检测具有独特的优势，即能够检测出获得性、环境诱导的或反式作用遗传因子突变导致的抗凝蛋白缺陷，而这些患者所面临的VTE风险往往更容易被忽视。

参考文献

1.Wu Y, Liu J, Zeng W, Hu B, Hu Y, Tang LV. Protein S Deficiency and the Risk of Venous Thromboembolism in the Han Chinese Population. Front Cardiovasc Med. 2022 Jun 23;8:796755. doi: 10.3389/fcvm.2021.796755. PMID: 35815065; PMCID: PMC9260107.

2.Zhang Z, Li H, Wan Z, Su M, Zhang Y, Yang T, Ji X, Men J, Xing G, Han J, Ji Y, Zhang W, Chen H, Xu X, Fei J, Dong C, Yang Y, Wu Y, Yi Q, Pang W, Zhang M, Shi C, Zhen K, Wang D, Lei J, Wu S, Shu S, Zhang Y, Zhang S, Gao Q, Wan J, Xie W, Yang P, Zhang P, Zuo X, Jiang T, Zhai Z, Wang C. Whole genome sequencing identifies pathogenic genetic variants in Han Chinese patients with familial venous thromboembolism. Commun Biol. 2025 Apr 12;8(1):604. doi: 10.1038/s42003-025-07935-x. PMID: 40221599; PMCID: PMC11993696.

3.Chaudhry SA, Haj AK, Ryu J, Jurgens SJ, Rodriguez Espada A, Wang X, Choi SH, Sanna-Cherchi S, Grover SP, Bauer KA, Ellinor PT, Bendapudi PK. Population-Scale Studies of Protein S Abnormalities and Thrombosis. JAMA. 2025 Apr 22;333(16):1423-1432. doi: 10.1001/jama.2025.0155. PMID: 40029645; PMCID: PMC11877412.