1例脑梗死伴FⅦ严重缺乏

作者：白劲松 单位：成都市新都区中医医院
审稿人：吴俊 单位：北京积水潭医院

前言

在罕见遗传性出血性疾病(Rare inherited bleeding Disorders，RBD）中Ⅶ因子缺乏的占比约为34.4%^[1]，而且临床表现异质性较大，既可发生威胁生命的中枢神经系统出血和消化道出血，亦可为轻微的皮肤/黏膜出血、齿龈出血、鼻出血等，而且出血程度和FVII:C不相关^[2]。FⅦ缺陷的患者亦有3-4%可发生血栓事件^[3-5]，但是机理尚不清楚。那么当临床遇到FVII缺陷伴血栓事件时，该如何进行风险评估呢？

诊疗经过

患者，男，75岁因眩晕伴行走不稳、恶心、呕吐2+小时入院治疗。入院后查体，神志清楚，左侧眼球外展、内收受限，右侧眼球内收受限，右眼可见细微水平眼震，左眼可见垂直眼震，余颅神经、感觉系统、共济运动未见明显异常。

既往史：6年前出现左右上肢震颤，未行规范治疗；10年前行右下肢骨折内固定手术，内固定至今未取出。

个人史：50余年饮酒史、吸烟史。

辅助检查

1. 血常规、肝肾功能、电解质基本正常

甘油三酯高，3.37mmol/L（0.7-1.7mmol/L），总胆固醇6.20mmol/L（3-5.7mmol/L），同型半胱氨酸高，42.6umol/L（5-15umol/L），随机血糖：6.4mmol/L。

2. 凝血常规

凝血酶原时间（PT）:45s（9.4-12.5s），INR:3.89（0.8-1.24）。

3. 心电图：窦性心律，心律84次/分，完全性右束支传导阻滞。
4. 急诊CT颅脑平扫：双侧基底节区腔梗、缺血灶，脑萎缩伴脑白质脱髓鞘改变。

入院诊断

1. 脑梗死（急性期，脑干区小条片影；TOAST分型：小动脉闭塞型，患者病灶位于右侧脑桥，结合患者高血压病、高脂血症、吸烟史等，动态心电图及心脏彩超未见明显异常），双侧侧脑室旁多发脑缺血灶，结合患者症状体征符合脑桥内侧纵束损伤导致的“一个半综合征。
2. 凝血功能异常（凝血酶原时间53.00s，国际标准化比值4.58）；
3. 高脂血症，高同型半胱氨酸血症；
4. 眼球运动障碍。

  根据影像学提示，该患者右侧脑桥小动脉局部血栓闭塞，但是凝血功能中PT明显延长，提示患者可能存在出血风险，这与影像学的血栓提示相矛盾。患者的血栓风险大还是出血风险大？一时难以判断。为进一步探究PT延长的原因，实验室立即启动PT纠正试验。

血浆纠正实验是止凝血实验室中常用有效的一个研究手段，以辅助临床确定凝血时间延长的原因是凝血因子缺乏还是抑制剂的存在，并指导进一步的评估和治疗。纠正试验最常应用于APTT，但也可应用于PT、TT以及其他基于凝块的测定，如凝血因子活性测定。

PT纠正实验提示外源性凝血因子缺乏，同时联系临床医生排除了药物影响和消耗性疾病及肝脏凝血因子合成问题；因此建议临床医生送检Ⅶ因子活性检测（PT延长时最常见的凝血因子缺乏为FVII缺乏）。患者FⅦ活性结果仅为4%，属FⅦ重型缺乏。

由于遗传性FⅦ缺乏症的临床出血严重程度与基因突变密切相关，因此建议患者送检FⅦ因子基因检测，同时建议其子女送检PT检测。但是很遗憾患者并未送检基因检测，其三个子女送检PT检测均正常。

至此，患者严重FⅦ缺乏伴脑梗，对临床医生来说到底是血栓风险大还是出血风险大的问题还没有得到答案。通过查阅文献，我们发现即使FⅦ重度缺陷的患者，也是有可能发生血栓事件的，虽然机理尚不清楚。研究者发现FⅦ缺乏伴血栓的大多数患者只有轻微的出血倾向或无症状。临床医生应综合评估患者生理上的血栓诱发因素，分析引起高凝状态的原因。当有足够多的条件引发高凝状态时，FⅦ缺乏不能阻止血栓的形成。

所以，临床医生综合考虑，该患者血栓事件与其高血压病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症未及时发现及诊治有关，且长时间吸烟致动脉硬化玻璃样变小动脉闭塞从而致脑桥腔隙性梗死。在治疗上暂时不针对PT危急值进行处理（如血浆输注等），而是针对脑梗死等相关症状使用了丁苯酞、银杏叶提取物，阿托伐他汀调脂稳斑、胞磷胆碱等药物对症治疗。治疗后患者病情好转后出院。

案例总结

该患者的小动脉闭塞型脑梗死，可能与高血压病、高脂血症、吸烟史、高同型半胱氨酸血症相关。其FⅦ缺乏，更偏向于遗传性可能。因及时与临床沟通，积极排除了用药及相关疾病的因素，有效的引导了临床寻找病因，并综合考虑后妥善处理：1.未盲目地针对PT危急值进行处理；2.未予抗血小板聚集治疗；3.综合考虑后采取对症治疗的策略。充分的体现了医检沟通的重要性。

知识拓展

遗传性FⅦ缺乏症的临床出血严重程度主要取决于基因突变数量、突变位点对FⅦ功能的影响程度和基因多态性等，与FⅦ的活性并不相关^[7-8]。亦有学者^[9]认为凝血因子Ⅶ活性与凝血因子Ⅶ基因突变类型有关。 凝血因子Ⅶ基因突变为纯合或复合杂合突变时， FⅦ: C 一般在 1% ～ 5%， 多伴有临床症状; F7 基因突变为单纯杂合突变时 FⅦ:C 一般不低于 30%， 患者几乎没有什么临床症状； 仅有一些特殊类型 F7 基因杂合突变患者表现为中、轻度的临床出血症状。

对于FⅦ缺乏伴血栓形成的患者，应积极评估血栓形成的病因及相关危险因素，包括手术输注FⅦ浓缩物、抗磷脂综合征或易栓症等。并建议在检测FⅦ活性的同时，检测FⅦ抗原，并进一步完善基因检测。对于血栓的预防，对野生型轻度缺乏的无症状的患者，建议非系统性的预防；对FVII:C大于30%或介于10%和30%之间伴血栓事件的患者，可考虑血栓预防；对于FVII严重缺乏症，不应建议预防^[10]。

（致谢：感谢内四科黄靖医生对本案例提供指导。）

参考文献：

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组;中国血友病协作组.罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识(2021年版)[J].中华血液学杂志,2021,42(02):89-96.
2. Mariani G, Herrmann FH, Schulman S, Batorova A, Wulff K,Etro D, et al. Thrombosis in inherited factor VII deficiency. J Thromb Haemost. 2003;1:2153–8.
3. Mariani G, Herrmann FH, Schulman S, et al; International Factor VII Deficiency Study Group. Thrombosis in inherited factor VII deficiency. J Thromb Haemost 2003;1(10):2153–2158.
4. Marty S, Barro C, Chatelain B, et al. The paradoxical association between inherited factor VII deficiency and venous thrombosis. Haemophilia 2008;14(3):564–570.
5. Mariani G, Napolitano M, Dolce A, et al. Adverse events in treatment of inherited factor VII deficiency: final analysis of the STER. [ASH abstract 2279]. ASH Annual Meeting Abstracts 2012;120.
6. Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, et al. Coagulation factor activity and clinical bleeding severity in rare bleeding disorders: results from the European Network of Rare Bleeding Disorders. J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):615-21.
7. LANDAU D, ROSENBERG N, ZIVELIN A, et al. Familial factorⅦ deficiency with foetal and neonatal fatal cerebral haemorrhage associated with homozygosis to Glyl80Arg mutation [J]. Haemophilia, 2009, 15: 774-778.
8. HERRMANN FH,WULFF K,AUERSWALD G, et al. Factor Ⅶ deficiency: clincal manifestation of 717 subjects from Europe and Latin America with mutations in the factor 7 germ [J]. Haemophilia, 2009,15(1): 267-280.
9. Herrmann, F. H., Wulff, K., Auberger, K., Aumann, V., Bergmann, F., Bergmann, K., … Wolf, K. (2000). Molecular Biology and Clinical Manifestation of Hereditary Factor VII Deficiency. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, Volume 26(Number 4), 0393–0400.
10. Ruiz-Sáez A. Thrombosis in rare bleeding disorders. Hematology 2012;17(Suppl. 1):S156-8.