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HIT-Ab弱阳性，怎么办？

2023/06/12 - 北京

作者：范庆坤

单位：武汉亚洲心脏病医院

审稿人：吴俊

单位：北京积水潭医院

肝素诱导的血小板减少症(Heparin-induced thrombocytopenia, HIT)是由IgG抗体介导的肝素灾难性副作用^{[1, 2]}。HIT发病隐蔽，通常发生于肝素使用后5-14天，呈现为看似相悖的临床特征：血小板减少和高血栓风险。一旦诊断或识别错误，将导致患者致残，严重时可致命。早期识别、诊断及有效干预治疗则可显著改善患者的预后。肝素诱导的血小板减少症抗体检测（HIT-Ab）在HIT的诊断和排除中发挥着核心作用^{[3, 4]}，HIT-Ab阴性时，HIT的可能性极小；HIT-Ab抗体强阳性加临床症状，基本可以确诊HIT^{[3, 5]}。虽然指南^[^{2, 6, 7]}普遍建议当HIT-Ab抗体阳性时，行HIT功能试验进一步确认，但是，可进行HIT功能试验的实验室极少。因此，HIT的实验室诊断主要依赖HIT-Ab抗体检测。然而，当HIT-Ab结果处于弱阳性时，如何进行结果解读，是否需要临床治疗干预，则是临床医生面临的棘手问题。本文介绍一例HIT-Ab弱阳性病例，探讨相关临床问题的处理建议。

病史资料

【基本信息】患者女，47岁，50kg，167cm。
【主诉】再次换瓣术后2月余，心慌喘气1周。
【现病史】患者自述18年前因“风湿性心脏病、二尖瓣狭窄并关闭不全”在某医院行二尖瓣机械瓣置换术，术后长期服用华法林抗凝。2个月余前因“心慌喘气”就诊于另一家医院，经检查发现“二尖瓣机械瓣周漏、三尖瓣关闭不全、心房颤动”，行外科手术治疗，术后恢复良好。近1周无明显诱因感心慌，自觉心跳快，伴喘气、背痛不适，近4日出现纳差、恶心、呕吐，无其他不良反应，于当地医院诊断"阵发性房颤"，给予地高辛治疗，症状改善不明显，现为进一步诊治就诊我院。
【既往史】类风湿性关节炎病史15年余，曾口服"来氟米特"，近期未用药。有输血史。余无特殊。
【辅助检查】急诊心脏彩超示“Redo-二尖瓣置换术后：人工瓣瓣周漏并中-重度关闭不全-三尖瓣重度反流-肺动脉明显增宽、肺动脉瓣轻-中度反流-肺动脉高压(重度) ”。
【初步诊断】：心脏瓣膜病，二尖瓣机械瓣置换状态，二尖瓣人工瓣瓣周漏并中-重度关闭不全，三尖瓣关闭不全，肺动脉高压，心功能III级；心律失常阵发性心房颤动；类风湿性关节炎；重叠综合征。
【诊治过程】患者入院后行食道超声检查发现“二尖瓣瓣周广泛赘生物形成”。经多学科专家组讨论，于入院后第14天行外科手术“Redo-二尖瓣机械瓣膜置换术（衬裙技术）。术后血小板计数较术前明显下降，考虑血小板减少原因可能有感染、手术因素和肝素等，且该患者有肝素接触史，临床进行4T评分评估为4分^{[1, 2]}，属HIT中度概率。进一步送检HIT-Ab_（PF4-H）(参考区间：0-1.0 U/mL)，结果阴性，目前HIT可能性小，并申请1 人份血小板进行输注预防出血。患者输注血小板制剂后血小板计数仅有小幅上升且第二天血小板计数再次回落，患者D-Dimer浓度较前一天显著增高，临床怀疑HIT。继续复查HIT-Ab，结果为1.8 U/mL，弱阳性，临床果断暂停接触肝素，并且给予阿加曲班低剂量起始替代抗凝。术后第6天进行血管床旁超声检查发现右颈内静脉血栓形成（避免血栓进展，临床拔除右颈静脉置管），双侧胫后及肌间静脉血流淤滞。临床及时增加阿加曲班用药剂量，血小板计数稳步提升。术后第9天开始华法林重叠用药，重叠3天后阿加曲班停用，华法林3 mg持续服药。患者出院前血小板计数恢复至入院水平（结果见图1），术后18天，患者无血栓并发症，康复出院。
【随访】术后6个月，无任何不良事件。

患者住院期间血小板计数（PLT）和D-二聚体（D-dimer）结果动态变化

讨论

❖ HIT-Ab检测结果弱阳性时，结果怎么解读？

肝素(H)进入体内与血小板4因子（PF4）结合形成PF4-H复合物(机体识别为一种新的抗原)，从而产生对应的抗体（即HIT-Ab）。抗体的产生通常出现在肝素应用后的5-14天，如患者既往（100天内）有肝素应用史时，肝素应用后的24小时内，可能会快速产生HIT-Ab抗体。HIT-Ab抗体的浓度水平受暴露肝素浓度、血小板计数、机体免疫状态等多重因素影响。不同患者出现HIT-Ab浓度存在显著差异。本院检测试剂HemosIL^®HIT-Ab_(PF4-H)的诊断效能，2017年Warkentin教授以对其进行大规模的评估，敏感性97.4%，特异性94.0%，PPV 55.6%，NPV 99.7%^[8]。2022年Alberio在JTH上发表其研究数据，HemosIL^®HIT-Ab_(PF4-H)的敏感性和特异性分别为 90.9%、93.5%^[9]。HIT-Ab的动态监测是评价患者病情进展的最佳方式，HIT持续接触肝素时，HIT-Ab会持续增高；而非HIT患者，进一步接触肝素时，HIT-Ab浓度则不会发生变化。该案例中患者HIT-Ab浓度出现成倍增长，提示HIT可能性大。

❖ HIT-Ab弱阳性时，是否需要进一步行确证试验？

目前国内可行HIT-Ab检测的实验室仍是少数，能做确证试验的实验室更少（亚心医院两者皆可检测）。观察HIT-Ab浓度变化趋势是目前最简单可行的方案。也可进一步行HIT-IgG检测。

❖ 除了HIT-Ab，临床还需要关注什么？

临床评估至关重要，血栓是HIT患者致残致命的核心。对于疑似HIT患者或者是HIT-Ab弱阳性的患者需实时、动态的评估血栓倾向(如影像学评估动、静脉血栓情况，观察机体血流动力学状态等)和动态监测凝血指标（如D-Dimer, 凝血酶-抗凝血酶复合物TAT）。该患者初次（术后第1天）HIT-Ab检测结果虽然阴性，但是术后第二天，D-Dimer出现了明显的增高，提示可能存在血栓高风险，血小板计数也在输注血小板制剂后下降，同时提示机体内可能存在血小板消耗。综合判断，该患者HIT的可能性大。

❖ HIT-Ab弱阳性时，临床怎么处置？

多学科专家讨论可为临床处置提供最佳治疗策略。HIT-Ab弱阳性患者的临床处置，需要依据患者当时的疾病状态以及血栓风险状态进行综合判断。在临床实践过程中，每位患者当时的疾病状态均不一致，可能面临众多复杂问题。建议采取多学科专家共同讨论，综合考虑各方面的治疗，核心目的是最大化降低不良事件的发生。具体抗凝药物强度需依据临床血栓风险动态调整。HIT-Ab浓度通常与患者血栓风险呈正相关，当出现HIT-Ab高浓度时，抗凝强度和维持时间均需要综合考虑。

通过本案例，我们有两点体会：

一是HIT的早期诊断和治疗是预防严重并发症的关键；

二是HIT-Ab动态检测对HIT的诊断、后期抗凝方案的选择、病情进展判断方面有一定指导价值。

本文作者：

范庆坤

主任技师
武汉亚洲心脏病医院检验科
武汉科技大学医学院副教授，中国合格评定委员会（CNAS）评审员
专业方向：心血管疾病的实验室监测，负责科室质量管理、出凝血、电泳及临床查房会诊工作。
重点研究疾病：肝素诱导血小板减少症和心肌淀粉样变的诊治。
学术科研：主持5项省、市级科研项目，并获武汉市科技进步奖三等奖。
发表中文核心及SCI论文十余篇，发明专利2项，参编、译著作4部。

本文审稿人：

吴俊

医学博士，博士后，主任医师，北京大学副教授，硕士导师，北京积水潭医院检验科主任。
国家卫健委能力建设与继续教育中心血栓与止血组长，中国医院协会临床检验专业委员会委员，中华医学会检验分会第十届委员会血液体液学组委员，中国医学装备协会现场快速检测（POCT）装备技术分会副会长，中国医疗器械行业协会现场快速检测(POCT)分会副主任委员，中国中西医结合学会检验分会第二届委员会委员（血液学组副主任委员），北京临检中心血栓与止血专家委员会常务副主委, 北京检验学会常委/血凝学组长，北京医院协会临床检验管理委员会常委/秘书。中华医学检验杂志、临床检验杂志、北京大学学报（医学版）、中国医学科学院学报，JTH 等杂志编委及审稿。参编、副主编著作 6 部，以第一作者发表论文 50 余篇。获得多项研究基金。