新闻凝血

HIT的及时诊断和早期干预可改善患者预后

2023/08/18 - 北京

前言

肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）是使用普通肝素和低分子量肝素后发生的可危及生命的并发症，患病率高达5%。HIT由IgG型抗血小板因子4（platelet factor 4, PF4）-肝素复合物的自身抗体介导，通常发生在开始使用肝素后5-14日，出现血小板计数下降>50%，多达50%未治疗患者会有血栓形成，且静脉血栓比动脉血栓更常见。HIT发生与肝素剂量、给药方案或给药途径无关。结合4Ts评分和实验室HIT抗体检测，对本病的及时诊断和早期干预，可明显改善患者预后。

诊疗经过

患者女，68y，因“皮肤紫癜1月余”于2023-2-3收住入院

查体：体温36.2℃，心率62次/分，呼吸频率20次/分，血压145/107mmHg，SpO₂% 98%。双上肢、下肢紫癜样皮疹，双侧眼睑水肿；双肺呼吸音清，心律齐，腹软，无压痛，双下肢对称可凹性水肿。
实验室检查结果：

3次粪便常规+潜血均为阴性；

胸部CT：未见明确感染征象；
超声心动图：左心增大（轻度二尖瓣关闭不全），升主动脉增宽（轻度主动脉瓣关闭不全）。
既往史：高血压10年，糖尿病1年。

诊断及治疗

ANCA相关血管炎：入院后考虑ANCA相关血管炎、急进性肾小球肾炎诊断明确。

2月4日，予患者血浆置换、血液透析（4次，首次透析为全身肝素化抗凝，余为枸橼酸抗凝）治疗。并予甲强龙80mg qd×3d，之后予甲强龙500mg qd×3d。
2月17日，续贯为泼尼松60mg qd×8d→50mg qd，联合环磷酰胺0.2g qod iv（共4天，累计0.8g）→50mg qd po（因出现可疑消化道感染停用1周，2月17日起开始口服治疗，共1.4g)。

经过上述治疗，患者尿量逐渐恢复（2月17日起停止透析），自2月22日起患者尿量1500ml/d以上，2月28日复查血肌酐水平375μmol/L，考虑肾脏功能改善，暂时脱离血液透析。

并发症方面：患者2月6日出现血小板进行性下降，治疗期间血小板变化见图1；

2月12日完善下肢深静脉筛查发现左侧小腿肌间静脉管腔内低回声，血栓形成可能，考虑肝素诱导的血小板减少症；2月13日检测HIT抗体阳性：2.4 U/ml；完善血液科会诊，4T评分5分，考虑HIT，停止肝素暴露（包括封管）。

2月14日开始阿加曲班泵入，0.2ug/kg/min起始；血小板正常后开始重叠华法林，最终调整华法林为2.25-3mg qd口服。

2月28日复查INR1.76，血小板195×10⁹/L。患者顺利转归。

病例总结与知识拓展

本例患者在2月4日首次肝素暴露后出现血小板进行下降，2月12日（8天后）降至45×10⁹/L（降低大于50%），超声提示左侧小腿肌间静脉血栓形成可能，结合临床分析和实验室HIT抗体检测结果，考虑HIT，诊断后停止肝素暴露，更换抗凝剂阿加曲班，患者血小板计数逐步回升。对于4Ts评分为4-5分中等概率时，HIT抗体检测可给疾病诊断提供重要信息。

HIT致病机制

PF4与肝素或其他聚阴离子结合可诱导PF4蛋白的构象改变，刺激免疫细胞产生应答，释放抗PF4-H抗体（HIT抗体）。HIT抗体通过和血小板上 FcγⅡa受体结合激活血小板，导致血小板释放凝血酶原微粒，消耗血小板，使其计数减少。HIT抗体与内皮细胞表面的硫酸肝素结合诱导内皮细胞激活和/或损伤，导致组织因子表达和凝血酶生成增加等，进一步激活凝血途径。

HIT诊断

确诊HIT必须要结合临床和实验室证据。4Ts评分的评估内容包括：血小板减少（Thrombocytopenia）的程度、使用肝素血小板计数下降的时间（Timing）、有无血栓形成（Thrombosis）以及血小板减少的其他原因（oTher causes）。临床可根据4Ts评分系统判断发生HIT的可能性：低（0-3分），中（4-5分），高（6-8分）。HIT实验室检查功能测定包括：5-羟色胺释放试验（SRA）、肝素诱导的血小板聚集试验（ HIPA）、流式细胞术等；免疫检测包括：ELISAs、粒子免疫法，免疫比浊法等。HIT抗体免疫比浊法检测是目前临床实验室能够常规开展的项目。HIT抗体检测诊断路径见图2。

HIT治疗

大多数情况下，如4Ts评分为中度或高度可能时，在等待验室检查结果期间就应该开始治疗，以降低可能危及生命的血栓形成风险。治疗包括停用所有肝素，逆转华法林，开始使用非肝素抗凝剂，如肠外直接凝血酶抑制剂（如阿加曲班、比伐芦定）、磺达肝癸或DOAC（如阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班或达比加群酯）等。选择抗凝剂时需考虑抗凝的紧迫性、紧急逆转的潜在需求以及肝肾功能等。

本文作者

寿玮龄

北京协和医院检验科，医学硕士，副主任技师。
中国医学装备协会检验医学分会委员
中国微循环学会周围血管疾病青年委员会委员
检验科血栓与止血小组技术主管，承担协和医大八年制等血栓与止血相关教学工作，发表血栓与止血相关SCI及核心期刊论著数十篇。

本文审稿人

吴俊

医学博士，博士后，主任医师，北京大学副教授，硕士导师，北京积水潭医院检验科主任。
国家卫健委能力建设与继续教育中心检验专委会血栓与止血组长，中国医院协会临床检验专业委员会委员，中国医学装备协会现场快速检测（POCT）装备技术分会副会长，中国医药教育协会血栓与止血危重症专委会副主任委员，北京整合医学会血栓与止血分会会长，北京临检中心血栓与止血专家委员会常务副主委, 北京检验学会常委/血凝学组长。中华医学检验杂志、临床检验杂志、北京大学学报（医学版）、中国医学科学院学报，JTH等杂志编委及审稿。主编、副主编著作7部，发表文章100余篇。获得多项研究基金。