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头孢哌酮/舒巴坦致消化道出血1例分析

2024/06/19

头孢哌酮/舒巴坦是一种常用的广谱抗生素，在临床应用广泛。然而，随着其使用的增加，一些罕见但严重的不良反应也逐渐被认识到，其中包括凝血障碍，发生率约为1%-10%^[1]，但临床上常被忽视。本文通过分享1例头孢哌酮/舒巴坦致消化道出血的案例和临床常见的药物，增进临床对该药物潜在不良反应的了解，及时发现和处理，提高诊疗水平，令患者受益。

患者男，84岁，因“间断咳嗽、咳痰伴胸闷、气短1周”入院。

入院前1周不慎摔倒出现腰背部疼痛，外院CT提示骨盆骨折，患者无法耐受外固定装置，卧床休息治疗，后间断出现咳嗽、咳痰，伴胸闷气短、乏力，予抗感染、止咳化痰等治疗，效果不佳。

查体：生命体征正常，精神欠佳，全身无瘀点、瘀斑，余无特殊。

辅助检查：

肝肾功能正常，鼻导管吸氧，血氧维持尚可。

颈部血管彩超:双侧颈动脉内-中膜增厚伴斑块形成(多发)。双侧下肢血管彩超示:双侧小腿肌间静脉血栓形成。头颅及胸部CT示：

①皮层下动脉硬化性脑病，双侧基底节多发腔隙性脑梗死；

②左肺下叶背段占位，炎症与肿瘤相鉴别，周围阻塞性炎症，牵拉胸膜增厚，左侧胸腔积液；

③慢性支气管炎表现：肺气肿，右肺下叶间质性炎症，右侧胸腔少量积液，背侧胸膜增厚。心电图、心脏彩超、泌尿系彩超未见明显异常。

入院诊断：

①肺部感染

②骨盆骨折。

入院后给予头孢哌酮/舒巴坦（商品名：舒普深，3.0g/次, 静脉滴注, 每天2次）抗感染治疗。患者近一周卧床，双侧小腿肌间静脉血栓形成，暂给予低分子量肝素钙（4100IU，皮下注射，每天1次）抗凝治疗；其它予激素抗炎、止咳化痰、平喘、护胃、吸氧等对症支持治疗，密切关注患者病情变化。

治疗第5天（3月27日），患者解咖啡色稀便，查粪便隐血阳性。请消化科会诊，考虑患者消化道活动性出血，予禁食水、黏膜保护剂、质子泵抑制剂治疗，输注悬浮红细胞2U。

3月28日复查凝血指标示PT112.9秒,明显延长，甚至在3月29日出现PT>150秒，给临床报危急值，急请血液科会诊，积极输注人凝血酶原复合物300IU、新鲜冰冻血浆200m补充凝血因子、维生素K1 20mg持续静脉滴注。检验科积极参与查阅临床病例与临床沟通，既往无肝胆疾病，无消化道出血史，考虑舒普深导致凝血障碍，药学科会诊后调整为哌拉西林他唑巴坦抗感染，必要时可升级为碳青霉烯类抗生素。加做凝血因子检查示活性明显降低（见下表），抗Xa活性测定结果为0.01IU/mL，更印证了这一考虑。

3月30日患者开始出现发热，复查感染指标明显升高，嗜睡，精神欠佳，全面评估后给予美罗培南 1g 持续静脉滴注 q12h、维生素k1 20mg im st。经过上述积极治疗后，3月31日患者无血便，凝血常规示PT17.5s，APTT33s，凝血因子活性明显恢复（见下表）。

本例患者老年男性，骨盆骨折、肺部感染、长期卧床，使用舒普深抗感染治疗，出现消化道出血。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中不良反应相关性评价标准^[2]：

①患者使用舒普深第7日晚出现消化道出血症状；

②舒普深说明书中警告：已有注射后严重出血的报道；

③停用舒普深、补充维生素K1后，凝血指标明显改善；

④患者入院查双侧小腿肌间静脉血栓，使用低分子肝素钙抗凝，测定抗凝血因子Xa活性结果为0.01IU，处于正常范围内。且患者无消化道出血史，患者消化道出血与舒普深相关。

舒普深影响凝血机制尚未明确，主要可能有以下两大原因:

①抑制合成维生素K（VitK）的肠杆菌，而且消耗体内维生素K；

②头孢哌酮能够与维生素K竞争结合γ-谷氨酰羧化酶，从而影响羧化，在结构上其侧链与谷氨酸分子相似，最终使得凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少。

引起维生素K依赖性凝血因子缺乏症(acquired deficiency of vitamin K-dependent clotting factors, ADVKCF)的原因很多种，包括长期使用广谱抗生素、新生儿维生素K绝对缺乏、肝胆疾病、维生素K拮抗剂(包括华法林和灭鼠剂中毒)过量等，这些都是从来源或去路方面引起维生素K减少、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少、凝血功能PT、INR、APTT明显延长一系列连锁反应，治疗上要究其原因，从源头上解决，补充维生素K。

目前国内外尚无ADVKCF的统一诊断标准，较常用以下标准 ^[3]：

①症状为全身不同部位、不同程度的出血；

②实验室检查为PT及APTT明显延长，血小板正常；

③凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性减低；

④诊断性治疗输注维生素K有效。ADVKCF容易误诊为DIC，需要仔细鉴别：ADVKCF有相关病因，表现为PLT、Hb一般正常，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性降低。DIC早期可表现为血栓，晚期表现为出血，PT、APTT延长，PLT及Hb降低^[4]。

通过此案列告诉我们在使用该药期间积极动态复查凝血指标是非常有必要的。尤其是对于此类高龄患者，更应该引起我们的重视。另外，只有加强检验与临床医生的沟通，才能更好的走出实验室，走向临床，为患者服务。

另外，简单总结了不同药物对凝血指标的影响及其可能的机制。需要注意的是，不同药物的作用机制和影响程度可能因个体差异而异，因此在临床应用中应根据患者具体情况选择合适的药物，并密切监测凝血指标的变化。